Estudi de la ciclina atípica CCNI com a potencial activador de CDK6 en línies de càncer de mama

Abstract

Fa quasi 40 anys del descobriment de les ciclines, les proteïnes oscil·lants tradicionalment dividies en dos grups, “cicle cel·lular” i “ciclines transcripcionals”, que duen a terme els seus rols juntament amb la seva parella ciclina depenent de cinases (CDKs). Des d’aleshores, s’han descrit varies parelles CDK-ciclina, com la família ciclina D (CCND) com a única activadora de CDK6. Aquest complex és un dels més rellevants en la progressió del cicle cel·lular controlant la transició G1-S, a través de la fosforilació de la proteïna de retinoblastoma (pRb) i el consegüent alliberament dels factors de transcripció E2F. Per aquest fet, CDK6 és la CDK diana farmacològica amb més èxit aplicada actualment a un gran nombre de càncers i, per tant, profunditzar en el coneixement sobre la biologia de CDK6 aportaria informació beneficiosa. Cal destacar, que la família de les ciclines s’ha estès per incloure altres proteïnes que presenten el característic domini cyclin box que determina la unió a CDK. Aquestes proteïnes, anomenades ciclines atípiques quasi no estan caracteritzades i la seva parella CDK segueix sense ser coneguda. A partir d’un assaig previ del doble híbrid en llevat, el nostre grup va identificar 10 nous complexes CDK-ciclina atípics, entre ells el format per ciclina I (CCNI) i CDK6 en el qual es centra aquesta tesi. Primerament, s’ha confirmat la interacció entre CCNI i CDK6 i s’ha demostrat que el complex és actiu. La sobreexpressió de CCNI incrementa la proliferació de línies cel·lulars tumorals i el creixement tumoral in vivo d’una manera similar a CCND1. I és més, l'acció proliferativa de CCNI pot ser anul·lada pel silenciament de CDK6 o el tractament amb palbociclib sostenint que CCNI actua a través de l'activació de CDK6. En línia amb aquests resultats, la sobreexpressió de CCNI correlaciona positivament amb una major expressió de gens regulats pel factor de transcripció E2F. En conclusió, aquesta tesi proposa a CCNI com un possible nou regulador de les vies d'activació de CDK6, enriquint la maquinària de control de la transició G1-S del cicle cel·lular.