Papel de CPT1C en el desarrollo axonal y en el transporte de los endosomas tardíos

Abstract

La paraplejía espástica hereditaria agrupa un conjunto de desórdenes neurodegenerativos caracterizados por espasticidad y rigidez muscular. Todos ellos están relacionados clínica y patológicamente con problemas en el desarrollo axonal del tracto corticoespinal y las columnas dorsales de la médula espinal. Hasta la fecha se han descrito 77 genes asociados a esta enfermedad. Sus mutaciones afectan a diversas funciones celulares como el transporte intracelular, la función mitocondrial o el metabolismo lipídico, entre otras. Entre estos genes se encuentra CPT1C. CPT1C es una carnitina palmitoil transferasa que se encuentra localizada en el RE de neuronas. A diferencias del resto de CPTs, CPT1C no presenta actividad catalítica pero mantiene la capacidad de unir malonil-CoA. El malonil-CoA es un intermediario en la síntesis de ácidos grasos, y sus niveles varían según el estado energético de la célula. Recientemente se ha sugerido que CPT1C podría ser un sensor de malonil-CoA y regular la función de otras proteínas. Entre las posibles proteínas interactoras de CPT1C se encuentra la protrudina. Se ha descrito el papel de la protrudina en el transporte y desarrollo axonal, pero no cuál es su mecanismo regulador. En esta tesis proponemos que CPT1C podría interaccionar con protrudina y, mediante la unión a malonil-CoA, regular el transporte y desarrollo axonal. Para ello se han realizado dos aproximaciones. En primer lugar se ha estudiado la implicación de CPT1C en el crecimiento axonal y dendrítico en neuronas corticales procedentes de embriones de ratones WT y KO CPT1C. En segundo lugar se ha estudiado la interacción de CPT1C con protrudina y su papel en la localización y transporte de endosomas tardíos en células HeLa. En ambas aproximaciones se ha estudiado la influencia de la unión de malonil-CoA a CPT1C. Los resultados obtenidos demuestran que CPT1C es necesaria para el correcto crecimiento axonal y ramificación dendrítica dependiendo de su unión a malonil-CoA. En este trabajo hemos podido demostrar además la interacción de CPT1C con protrudina, y describir su papel en la regulación de la localización y transporte de LEs, función que se encuentra regulada por la unión de malonil-CoA.